'Chave de imortalidade' do câncer cerebral desligada com CRISPR

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Muitas células cancerosas podem se dividir indefinidamente ao apertar um "botão de imortalidade", um truque que a maioria dos outros tipos de células não consegue realizar. Agora, os pesquisadores descobriram uma maneira de causar um curto-circuito nesse interruptor, o que pode desacelerar ou interromper a propagação de mais de 50 tipos de câncer, incluindo o tipo de câncer no cérebro do qual o senador John McCain morreu no mês passado.

No novo estudo, os pesquisadores examinaram células cancerosas do cérebro de glioblastoma que foram removidas de pacientes com câncer, descobrindo que um minúsculo segmento de uma proteína comum chamada GABP era a chave para permitir que as células cancerosas ativassem o chamado interruptor de imortalidade. Quando os pesquisadores removeram esse segmento de proteína, as células cancerosas - tanto em placas de laboratório quanto quando transplantadas em camundongos - pararam de se multiplicar vorazmente e se comportaram como células meramente mortais. [10 coisas que devemos e não devemos fazer para reduzir o risco de câncer]

Os pesquisadores, liderados por Joseph Costello, professor de neurocirurgia e especialista em neuro-oncologia da Universidade da Califórnia, em San Francisco, disseram que esperam desenvolver uma droga que possa inibir apenas aquele minúsculo segmento do GABP, privando as células cancerosas de sua chave para o switch, evitando danificar outras células. (Costello revelou no estudo que ele e um co-autor são fundadores da Telo Therapeutics, que está em parceria com a empresa farmacêutica GlaxoSmithKline para pesquisar pequenas moléculas que tenham potencial como drogas.)

As descobertas foram publicadas hoje (10 de setembro) na revista Cancer Cell.

Divisão não verificada

Uma característica das células cancerosas é sua capacidade de se dividir sem controle. Quase todas as outras células podem se dividir apenas um determinado número de vezes antes de morrer. As principais exceções são as células-tronco, que podem se dividir ao longo da vida de um organismo para repor todas as outras células que estão morrendo, como o sangue e as células da pele.

A expectativa de vida celular é determinada por estruturas chamadas telômeros, que cobrem as extremidades dos cromossomos, servindo como agulhas em um cadarço. A cada divisão celular, os telômeros ficam um pouco mais curtos, até que, eventualmente, ficam muito curtos para proteger a integridade dos cromossomos. É quando a divisão celular para.

As células-tronco escapam dessa mortalidade usando telomerase, uma enzima que reconstrói o telômero. De forma indireta, muitas células cancerosas fazem quase a mesma coisa, explorando mutações em um gene chamado TERT, abreviação de transcriptase reversa da telomerase. As células cancerosas que podem ativar esse gene podem, como as células-tronco, se dividir indefinidamente.

Os cientistas entenderam o uso do interruptor da imortalidade pelo câncer há anos. Pesquisas anteriores descobriram que mais de 90 por cento dos tumores têm mutações que permitem que os tumores ativem a expressão de TERT e produzam telomerase. Mas os medicamentos contra o câncer que simplesmente bloqueiam a telomerase provaram ser muito tóxicos para os pacientes, porque os medicamentos sufocam as células-tronco também, limitando a capacidade do paciente de produzir novas células sanguíneas e outras células vitais.

Concentrando-se no glioblastoma, a forma mais agressiva de câncer no cérebro, o grupo de Costello descobriu uma maneira de limitar o acesso ao interruptor da imortalidade apenas para as células cancerosas, poupando as células-tronco. Especificamente, os pesquisadores descobriram que as células cancerosas estavam usando uma parte da proteína GABP, chamada GABPbeta1L, para ativar o interruptor.

A proteína GABP é usada por muitos tipos de células para uma infinidade de tarefas, portanto, inibir totalmente essa proteína teria efeitos adversos em todo o corpo. Em vez disso, os pesquisadores experimentaram remover apenas o elemento GABPbeta1L, usando a ferramenta de edição de genes CRISPR para fazer isso.

E funcionou. A proteína GABP sem beta1L teve um efeito prejudicial sobre as células cancerosas, mas nenhum efeito sobre outras células, de acordo com experimentos que os pesquisadores fizeram em pratos de laboratório e em ratos.

"Essas descobertas sugerem que a subunidade beta1L é um novo alvo promissor para o glioblastoma agressivo e, potencialmente, muitos outros cânceres com mutações do promotor TERT", disse Costello em nota à imprensa.

Alvo de glioblastoma?

McCain e o filho do ex-vice-presidente Joe Biden, Beau Biden, morreram de glioblastomas. Embora não seja conhecido publicamente se sua forma de glioblastoma tinha mutações no promotor TERT, Costello disse que era provável, dado que cerca de 83 por cento dos glioblastomas têm essas mutações. [5 fatos sobre câncer no cérebro]

O Dr. John Laterra, co-líder do Programa de Câncer Cerebral do Centro de Câncer Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive em Baltimore, que não fez parte desta pesquisa, disse que as descobertas "são de alto potencial significativo, dado o papel conhecido do TERT na direção imortalidade de células cancerosas e malignidade de glioma.

"As descobertas fornecem um argumento convincente para trabalhos futuros direcionados a identificar [moléculas] que inibem o GABPbeta1L ou outros reguladores da" capacidade do GAPB de ativar a chave da imortalidade, disse Laterra. .

Ele acrescentou que será importante replicar este experimento em outros modelos de tumor, de preferência aqueles derivados diretamente de amostras de pacientes. Além disso, embora as células cancerosas já deficientes em GABPbeta1L tenham crescido menos agressivamente após o transplante em ratos, é necessário mais trabalho em ratos, disse Laterra. Os pesquisadores precisam desenvolver um experimento para determinar se o câncer que já se desenvolveu em camundongos pode ser interrompido através do bloqueio ou remoção de GABPbeta1L, disse ele.

Costello disse que seu grupo e outros colaboradores buscarão duas abordagens em paralelo: a criação de uma droga de molécula pequena que tem como alvo o GABPbeta1L e o desenvolvimento de uma terapia baseada em CRISPR que pode alterar os genes humanos para que eles não produzam GABPbeta1L. A abordagem CRISPR foi feita para as células cancerosas do cérebro humano transplantadas em ratos neste experimento. Os pesquisadores estão trabalhando com a GSK no primeiro projeto. Ambas as abordagens são altamente experimentais, no entanto, e levarão vários anos para serem desenvolvidas, Costello disse .

Siga Christopher Wanjek @wanjek para tweets diários sobre saúde e ciência com um toque humorístico. Wanjek é o autor de "Food at Work" e "Bad Medicine". Sua coluna, Bad Medicine, aparece regularmente em .




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