Iscas podem enganar COVID-19, manter os humanos protegidos contra infecções

O coronavírus que causa o COVID-19 infecta as células ao se conectar a um receptor em sua superfície. Agora, ao criar uma "isca" desse receptor, os cientistas pretendem impedir o ataque do vírus. 

Em um novo estudo, publicado em 4 de agosto na revista Science, os pesquisadores projetaram tal engodo e descobriram que o coronavírus se ligava fortemente ao receptor impostor e, uma vez ligado, o vírus não poderia infectar células de primatas em uma placa de laboratório. A isca se liga ao vírus tão fortemente quanto um anticorpo neutralizante, uma molécula em forma de Y gerada pelo sistema imunológico para agarrar o vírus e evitar que ele infecte as células. 

Anticorpos neutralizantes são "o melhor que o corpo humano produz ... então esse é nosso alvo" - ter um receptor chamariz que se adere ao coronavírus com a mesma firmeza, afirma o autor do estudo Erik Procko, professor assistente de bioquímica da Universidade de Illinois em Urbana- Champaign, disse. A equipe descobriu que seu engodo recém-projetado, conhecido como sACE2.v2.4, se liga fortemente ao novo coronavírus e ao SARS-CoV, um vírus relacionado que causou surtos de síndrome respiratória aguda grave no início dos anos 2000. 

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Se a isca funcionar em animais da mesma forma que em cultura de células, poderia ser desenvolvida em um tratamento COVID-19 e terapia preventiva para humanos. Dito isso, a pesquisa ainda está em estágios iniciais e nenhum receptor chamariz foi aprovado como tratamento para uma doença infecciosa, disse Procko. 

"Isso seria algo novo, se tiver sucesso", sendo que seria o primeiro engodo aprovado como antiviral, disse ele.

Projetando um engodo 

Alguns receptores chamariz foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de doenças inflamatórias e relacionadas ao sistema imunológico, como a rara "síndrome autoinflamatória do resfriado familiar" que causa febres recorrentes, dores nas articulações e inflamação de os olhos, de acordo com um relatório de 2013 na revista Frontiers in Immunology. No entanto, receptores de engodo desenvolvidos como tratamentos antivirais têm historicamente enfrentado obstáculos em seu caminho para a aprovação. 

A primeira isca projetada para impedir um vírus imitou um receptor natural encontrado nas células do sistema imunológico chamado CD4, que se liga ao HIV, de acordo com um relatório de 2008 na revista Current Opinion in Biotechnology. Embora promissores em estudos que usaram cepas de HIV cultivadas em laboratório, os chamarizes de CD4 não se ligaram de forma eficaz a cepas isoladas de pacientes com HIV / AIDS, de acordo com o relatório. Até hoje, nenhum chamariz de CD4 se formou em testes clínicos e foi aprovado para uso em pacientes. O mesmo é verdade para as iscas destinadas a tratar rinovírus, vírus da febre aftosa, hepatite A e SARS-CoV. 

Procko observou que, para ser um antiviral de sucesso, um receptor chamariz deve atender a dois critérios principais: 

Em primeiro lugar, não deve perturbar funções corporais importantes, visto que os receptores naturais frequentemente desempenham várias funções no corpo. Por exemplo, o receptor ACE2, que o COVID-19 explora como porta de entrada para as células, também ajuda a controlar o volume sanguíneo e a reduzir a pressão arterial, disse ele. Ao infectar células com receptores ACE2, o COVID-19 realmente interfere com a atividade ACE2 no corpo - um receptor ACE2 chamariz poderia potencialmente "resgatar" parte dessa atividade perdida, deixando os receptores naturais abertos para negócios, em vez de ligados ao coronavírus, disse Procko.

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No entanto, os receptores ACE2 chamariz podem causar efeitos colaterais imprevistos, então os pesquisadores precisam monitorá-los em estudos com animais e testes clínicos iniciais, acrescentou.. 

Além de ser seguro para administrar, um receptor chamariz deve mostrar alta afinidade para o vírus que almeja, o que significa que ele se liga fortemente ao vírus nas células humanas. 

“Para ser um bom aglutinante, com alta afinidade, você precisa se vincular ao seu alvo rapidamente e sair do alvo lentamente”, disse Procko. Para encontrar um chamariz que se liga bem ao SARS-CoV-2, Procko e seus colegas descartaram milhares de cópias inadequadas do ACE2 usando uma técnica experimental conhecida como "mutagênese profunda".

Então, o que é mutagênese profunda? Pense em uma máquina caça-níqueis Vegas - uma mistura de três frutas diferentes equivale a um determinado pagamento (ou não). O DNA é semelhante: um conjunto de três letras de código para um único aminoácido ou bloco de construção de proteína. Neste caso, a equipe embaralhou os segmentos de três letras em 117 pontos no DNA humano que estudos anteriores sugeriram que afetaram o quão fortemente o coronavírus se ligou ao receptor ACE2. Isso permitiu aos pesquisadores essencialmente "puxar a alavanca da máquina caça-níqueis" repetidamente para estudar como trocar cada aminoácido (um único giro da máquina caça-níqueis) por outro afetou a ligação do receptor do coronavírus ACE2. Neste caso, o DNA embaralhado foi expresso em diferentes versões de células humanas em uma placa de laboratório.

"Você pode testar exaustivamente muitos, muitos milhares de mutações, para ver quais são relevantes", disse Procko. 

Depois de produzir células com receptores ACE2 mutantes - aqueles baseados em segmentos de DNA misturados - os pesquisadores expuseram as células à porção do SARS-CoV-2 que se fecha no receptor ACE2, conhecido como domínio de ligação ao receptor. Eles descobriram que sACE2.v2.4 mostrou a maior afinidade para o vírus; os pesquisadores desenvolveram então uma versão do engodo que pode existir no corpo sem estar ligado a uma célula, já que o receptor separado é tudo o que seria necessário para uma futura droga.

Os próximos passos 

Em comparação com um receptor ACE2 não modificado, "menos de 1% de toda a sequência da proteína foi alterada" para criar o engodo, observou Proko. Se totalmente desenvolvido como um tratamento para humanos, o receptor isca provavelmente seria entregue ao corpo por meio de uma injeção ou inalado como uma névoa, disse ele. Drogas derivadas de coisas vivas, como o receptor chamariz, são "frequentemente de longa duração" e podem persistir no corpo por uma semana ou mais, disse ele.

Um receptor chamariz serviria a um propósito semelhante aos coquetéis de anticorpos projetados para tratar COVID-19, que incluiria vários anticorpos que se ligam de maneiras diferentes ao SARS-CoV-2. No entanto, um relatório publicado em 15 de junho na revista Science sugere que o vírus pode sofrer mutação para escapar da garra de anticorpos específicos - um receptor chamariz pode ser mais confiável no longo prazo, já que o vírus teria menos probabilidade de sofrer mutação. que não se liga mais ao ACE2, disse Procko. O fato de sACE2.v2.4 se ligar fortemente a SARS-CoV-2 e seu predecessor SARS-CoV apóia essa noção, visto que ambos os vírus usam ACE2 para invadir as células. 

Procko fundou uma start-up chamada Orthogonal Biologics para continuar a trabalhar no engodo ACE2 no início deste ano, junto com o autor do estudo Kui Chan, que atua como Diretor de Operações. O próximo passo é fazer estudos em animais e, caso o tratamento avance para estudos em humanos, eles têm que mostrar que o engodo pode ser fabricado de forma confiável em larga escala. 

Curiosamente, um engodoACE2 que foi desenvolvido por pesquisadores ligados à Apeiron Biologics já está sendo testado em ensaios clínicos para o tratamento de COVID-19 e, até agora, parece seguro em pessoas saudáveis ​​e com doenças pulmonares, de acordo com um comunicado do companhia. A principal diferença é que o engodo existente se assemelha muito ao receptor ACE2 natural e não sofreu mutação para se ligar o mais fortemente possível ao SARS-CoV-2, enquanto o sACE2.v2.4 o fez. (Procko e seus colegas não estiveram envolvidos no projeto da isca Apeiron.) 

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Apeiron desenvolveu o chamariz existente após a epidemia de SARS como um tratamento para o coronavírus, mas também testou a droga para o tratamento de várias doenças pulmonares, incluindo a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e hipertensão arterial pulmonar. Com base nos dados iniciais, os pacientes parecem tolerar bem o tratamento, sem grandes efeitos colaterais. Embora o produto Apeiron seja diferente do chamariz que Procko e seus colegas desenvolveram, os primeiros resultados são encorajadores, disse Procko. "Nós sabemos que você pode injetar [a isca Apeiron] nas pessoas e isso não as machuca", o que dá esperança para sua isca ACE2 mutada, disse Procko. 

A equipe de Procko começou a testar sua isca em camundongos infectados com COVID-19 e "ainda não observou qualquer toxicidade", observou ele.